研究发现天使综合征致病机制和潜在药物靶点

   6月3日，美国《国家科学院院刊》在线发表了中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）熊志奇研究组与华东师范大学廖鲁剑研究组合作完成一项科研成果。该研究描述了泛素连接酶UBE3A通过调控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解，进而影响磷酸酶活性的一条信号通路，并揭示了该信号通路的异常是介导UBE3 A缺失导致的天使综合征的新的病理机制，为治疗该疾病提供了新的药物靶点。

    在神经元中,UBE3A主要表达来自母方的等位基因，极少表达或不表达父方来源的等位基因。已有研究证明，UBE3A基因表达异常与一些疾病的发生相关。UBE3A基因重复或三拷贝与孤独症密切相关，UBE3A母源等位基因的缺失会导致神经发育性疾病天使综合征。该病的临床特征为发育迟缓、运动障碍、癫痫易感、智力障碍和面部表情异常等。因此，探究UBE3A在神经系统中的作用，筛选其泛素化底物一直是了解和治疗UBE3A相关疾病的关键。

研究发现，PP2A的活性在天使综合征小鼠脑组织中显著上调，但并未发现PP2A的各个亚基在蛋白水平和mRNA水平上的变化。研究人员由此展开了“地毯式”排查，解析天使综合征小鼠脑组织中发生变化的蛋白质。结果显示，PP2A的激活因子PTPA在天使综合征小鼠中显著上调。与此同时，泛素化反应以及质谱分析泛素化位点等实验表明，PTPA是UBE3A的一个泛素化底物。研究人员解析出UBE3A-PTPA-PP2A这一信号通路：UBE3A母源等位基因缺失的天使综合征小鼠模型中，PTPA的上升导致了PP2A催化亚基的甲基化水平上调，进而引起PP2A全酶组装的增加，最终导致PP2A活性的上升。

在功能研究上，研究人员发现神经元中过表达PTPA部分模拟了天使综合征小鼠的表型，表现为成熟树突棘比例下调。通过遗传手段，降低天使综合征小鼠中PTPA的水平，挽救了该疾病模型中的树突棘形态异常。通过药理学手段抑制PP2A活性后，天使综合征小鼠在树突棘形态、突触传递水平以及运动行为等不同层面上，得到了改善。

研究人员表示，这一研究不仅发现了UBE3A-PTPA-PP2A作为一个信号通路在神经系统中发挥着重要作用，同时为UBE3A相关的天使综合征与孤独症机理提供了一个新的分子机制，为治疗相关疾病提供了新的药物靶点和手段。

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