探秘癌症基因“沉默沉静”机制

 
 
探秘癌症基因“沉默沉静”机制  
斑马鱼研究展现表观遗传学如何调控生物进化  

斑马鱼的胚胎 图片来历：Michael Geng

■本报记者 唐凤

一项新研究显示，一种已经生存了4亿多年的表观遗传变革，可以使人类发育后期与癌症相关的一些基因失去活性。表观遗传变革是由DNA节制的一种形式。相关论文克日颁发在《自然—通讯》上。

人类某些癌症的基因也存在于斑马鱼体内，但在受精后几小时内就会“沉默沉静”下来。这项研究为人们相识表观遗传学如安在进化汗青上调控基因提供了新线索。它还展现了斑马鱼和人类胚胎中表观基因组“自我重置”的显著差别，并将指导将来表观遗传研究。

率领这项研究的澳大利亚悉尼加文医学研究所发育表观基因组学尝试室认真人Ozren Bogdanovic说：“我们已经证明，人类生存下了能封锁与人类癌症相关基因的胚胎事件。这很有趣，固然我们还不知道为什么会这样，但它表白保持这些基因沉默沉静对人类康健有多重要。”

意想不到的“亲属”

乍一看，人类和斑马鱼（一种原产于南亚的鱼类）好像没有什么关联，但事实上，两者配合的进化祖先可以追溯到4亿多年前。

从遗传学角度而言，斑马鱼和人类并没有什么差异——共享了约莫87%的基因。斑马鱼是开展生命科学、康健科学、情况科学研究的重要模式动物，有“水中小白鼠”之称。

中科院华南植物园研究员陈峰在接管《中国科学报》采访时曾指出，斑马鱼具有繁殖本领强、体外受精和发育、胚胎透明、性成熟周期短、个别小易养殖等特点，使其成为成果基因组时代生命科学研究的重要模式脊椎动物之一。

Bogdanovic团队的研究始于DNA“读取”——他们着手对胚胎发育进程中表观遗传变革的保持举办了研究，这些表观遗传变革节制了DNA“读取”方法。

基因在必然水平上受甲基化节制，甲基化是DNA上的标志，阻止基因被读取。“人体的每一种细胞范例，包罗精子和卵子，都有一种奇特的DNA甲基化标志模式——DNA上的化学标签可以调理基因勾当。”Bogdanovic说。

甲基是由一个碳原子和3个氢原子团结而成的。DNA甲基化涉及甲基修饰DNA分子。作为一种最根基的表观遗传学现象，DNA甲基化即在基因的DNA序列不产生改变的环境下，基因表达产生了改变，是正常发育进程所必须的，但与包罗肿瘤产生成长在内的很多重要病理生理进程也密切相关。

在受精后的第一周，人类和其他哺乳动物会“重置”它们的DNA甲基化模式，让胚胎发育并分化成差异的细胞范例。另一波DNA甲基化重置产生在胚胎的原始生殖细胞——精子和卵细胞的前体，时间是在人类胚胎发育的第三和第七周之间。然而，到今朝为止，表观遗传重置的原则是否在所有脊椎动物中都是在进化上守旧的仍然是个谜。

斑马鱼基因的“父亲形象”

研究人员首先从斑马鱼胚胎中疏散出原始生殖细胞（精子和卵子的前体细胞），并生成了全基因组甲基化测序（WGBS）数据——细胞中所有DNA甲基化的快照。

研究小组随后发明白哺乳动物和斑马鱼胚胎DNA甲基化的根基差别。

在人类身上，当卵子受精时，这些DNA甲基化标签大多会被“清洗清洁”，然后再次逐渐甲基化，以确保胚胎可以或许正常发育。相反，斑马鱼胚胎保存了父亲的甲基模式。

在这项研究中，Bogdanovic团队还发明斑马鱼的原始生殖细胞也不会重置它们的甲基化模式，而是担任了父亲的DNA甲基化模式。

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这与哺乳动物形成了光鲜比拟——哺乳动物原始生殖细胞的DNA甲基化标签会被第二次“扫描清洗”。研究人员暗示，这一发明展现了生殖系统发育的分子道理，并强调斑马鱼是一个有用的尝试模子，可研究表观遗传特征是如何代代相传的。

另外，研究人员还筛选了DNA在斑马鱼胚胎发育的4个阶段是如何甲基化的。他们发明有68个基因在胚胎发育早期，即受精后24小时内被甲基化并封锁。

该论文第一作者Ksenia Skvortsova说：“有趣的是，这些基因中的大大都都属于一组叫做睾丸癌抗原（CTA）的基因。我们的研究表白，这些基因是最早在斑马鱼和哺乳动物中被‘沉默沉静’或DNA甲基化靶向的基因。”

陈腐机制的新看法

CTA的编码基因只在男性睾丸中活泼，且在人类所有其他组织中都是封锁的。由于未知原因，CTA基因在一些癌症中被再次激活，好比玄色素瘤。

“哺乳动物和鱼类在胚胎发育方面有很是差异的计策。”Bogdanovic说，“但尽量有这些计策，它们对CTA基因的节制好像在整个进化进程中都是守恒的。”

另外，DNA甲基化标志作为一种全新的微创检测方法，只需检测少量组织即可得到足量的DNA用于阐明，并能有效识别结直肠癌、肺癌、乳腺癌和肝癌等肿瘤。

美国加州大学圣迭戈分校等机构研究人员发明，操作特定位点DNA甲基化程度的差别，在3个数据库中区分正常组织和肿瘤组织的精确率高出95%，与传统的诊断要领相当，但样本仅需少量，且进程越发简朴快捷。

另外，北京燕化医院肿瘤科技能主任、中国抗癌学会北京分会会员李定纲汇报记者，“癌症从基因突变到失控形成肿瘤、呈现临床症状一般有较长的演变进程。”因此，对付癌症治疗，还应留意早期筛查。

“但这只是二级防范，一级防范是病因防范，包罗免疫防范接种等。”李定纲说。病因防范是针对致病因素的防范法子，分为针对情况的法子和针对机体的法子。这一阶段疾病并未产生，但某些危险因素已经存在，如病原体的传染、精力太过告急、营养不良等。“这些城市造成疾病产生的危险性提高，而这一阶段的危险因素，有些是可以改变的，如抗传染、心理调解、增强营养等，此阶段可称为易传染期。”

无论如何，斑马鱼研究为相识人类进化提供了新线索，并大概对人类康健的将来发生潜在影响。科学家开始研究以CTA为靶点的药物治疗癌症的潜在效用。“今朝的研究提供了更多证据，说明CTA的重要性，以及它们在进化进程中受到了何等严格的节制。”Bogdanovic说。

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