菌乱了，卵巢的“日子”也不好过！
菌乱了，卵巢的“日子”也不好过！
乔杰院士（中）与团队成员沟通交流
当今，肠道菌群的研究有点像“烫手的山芋”。虽然多数研究都没有得出肯定的结论，甚至连疾病与肠道菌群之间的因果关系都没有厘清，但这丝毫没有影响科学家和公众对肠道菌群的追捧热度。
值得称赞的是，近日，中国工程院院士、北京大学第三医院院长乔杰团队与北京大学医学部基础医学院研究员姜长涛团队联手合作的一项研究，证实了肠道菌群紊乱是导致多囊卵巢综合征（PCOS）的重要危险因素。相关研究成果发表在近期的《自然—医学》上。
“该研究首次阐明了肠道菌代谢产物胆汁酸调控肠道固有免疫ILC3细胞分泌IL-22的新机制，为PCOS病因与临床防治提供了新策略。”《自然—医学》主编Joao Monteiro以及审稿人认为，该研究具有临床转化意义，揭示了胆汁酸与IL-22可能作为治疗PCOS的潜在靶点。
发病原因尚不明确
多囊卵巢综合征是妇女最常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，是引起无排卵性不孕和高雄激素血症的主要原因。根据2003年制定的“PCOS鹿特丹诊断标准”，以下三项中存在两项即可诊断为PCOS：1.稀发排卵或无排卵；2.高雄激素血症或高雄激素血症的临床表现（多毛、痤疮等）；3.超声检查双侧卵巢成多囊样改变。此外，诊断时还需排除高雄激素血症以外的其他原因。
据不完全数据统计显示，PCOS的女性人群患病率约为5%~22%。“但该病患病率可能会随地域及种族的不同而具有差异性。”乔杰说，有研究显示， PCOS患病率在高加索人中为18%，亚洲育龄女性患PCOS的概率为6.3%左右，而中国女性PCOS的患病率为5.6%。
据乔杰介绍，PCOS的临床表现主要有月经改变、多毛、痤疮、肥胖、血激素变化（如睾酮、雄烯二酮、LH／FSH比值升高等）及双侧卵巢多囊样改变。“需要特别注意的是，PCOS也是一种代谢性疾病，所以部分患者还会伴有代谢异常，如胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常等”。
截至目前，全世界研究并未揭示PCOS病因。因其常表现为家族群聚现象，多数学者认为，遗传在PCOS发病中起到重要作用。不过，PCOS的表现还受到许多环境因素的影响，包括胎儿期和青春期暴露于高雄激素水平的环境、饮食和生活方式的影响等。
“正因为病因不明，目前PCOS的治疗主要是对症治疗，包括改变生活方式、降低雄激素水平的治疗，以及使用胰岛素增敏剂来提高机体对胰岛素的敏感性，进而改善患者代谢异常引起的症状。”乔杰说。
此外，促排卵治疗也是PCOS患者非常重要的一种治疗方法，大部分不孕患者可以通过辅助生殖技术受孕。
多学科协作“揪出”普通拟杆菌
谈到为何选取肠道菌群作为多囊卵巢综合征研究的突破口，该研究负责人之一姜长涛告诉《中国科学报》，他们前期的系列研究成果已经揭示了肠道菌—胆汁酸代谢轴是治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的关键新靶标，提出代谢病肠治的新理论。
乔杰说，我们研究组多年来从事PCOS相关的临床与基础研究，但是此疾病的发病机制仍然不清楚。我们前期研究发现炎症可能是PCOS的重要发病因素，并对PCOS患者卵母细胞进行单细胞解析。这些研究对PCOS发病机制提供依据，但是如何找到PCOS新的靶点及新的治疗方法仍然是此领域的热点和难点问题。
#p#分页标题#e#而PCOS患者可通过调整生活方式，增强机体代谢，从而改善高雄血症与胰岛素抵抗等。基于此背景以及该团队前期研究结果，研究人员推测肠道菌群在PCOS患者的发病过程中可能起到重要的作用。
经过4年的潜心研究，研究人员发现，PCOS患者的肠道普通拟杆菌丰度的显著升高是导致其肠道菌群异常的首要因素。肠道普通拟杆菌的代谢产物胆汁酸甘氨脱氧胆酸（GDCA）与牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）的水平明显降低，并与肠道普通拟杆菌的丰度呈负相关关系。当PCOS患者的肠道菌移植或者给予普通拟杆菌重塑后，便呈现PCOS样表型，且伴随着肠道免疫因子IL-22的水平下降。
鉴于此，研究人员通过给予PCOS样小鼠胆汁酸或IL-22治疗后，显著改善小鼠激素异常、动情周期紊乱、卵巢多囊样变、生育力下降与胰岛素抵抗。
进一步机制研究揭示，胆汁酸通过激活肠道3型固有淋巴细胞（ILC3）的GATA3通路刺激IL-22分泌，进一步促进白色脂肪棕色化以及抑制卵巢局部炎症，进而改善PCOS样表型。
而PCOS患者和健康人相比变化的肠道菌有许多种，并不只是普通拟杆菌一种，面对如此多有差异的菌株，到底是哪一种菌在PCOS发病中起到关键作用？面对《中国科学报》的提问，北京大学第三医院院副研究员庞艳莉表示，他们通过结合生物信息学、代谢组学、免疫组学等跨学科交叉融合，最终确定了普通拟杆菌在PCOS发病过程中的核心作用。
须扩大人群进行验证
“该研究比较全面地揭示了PCOS患者与健康人群比较的肠道菌群差异，发现了肠道菌的代谢产物胆汁酸在PCOS患者中的特征性变化，并以肠道菌代谢产物调控机体肠道免疫的机制研究为切入点，深入探讨了肠道菌—胆汁酸—IL22轴在PCOS发病中的关键作用。”乔杰表示。
谈到在具体工作中研究团队是如何开展工作的，姜长涛告诉记者，PCOS患者及对照人群的粪便、血液标本及临床资料等资源由北京大学第三医院提供，“我们有成熟的肠道菌群宏基因组、代谢组学技术对临床资源进行测试分析，最终探寻到PCOS患者肠道菌群及其代谢产物的特征。”
“今后，我们也许可以通过改善PCOS患者的肠道菌群生态、给PCOS患者补充胆汁酸或者IL-22来改善PCOS患者的卵巢功能异常及胰岛素抵抗等。”乔杰表示，未来研究团队将进一步招募志愿者，进行较大规模的多中心的联合临床试验，以验证肠道菌群、胆汁酸或者IL-22对PCOS的治疗效果。
此外，研究人员还希望能探索出相关药物是普遍适用于所有PCOS患者，还是某种特定亚型的PCOS患者，为临床治疗提供更明确的理论依据。
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0509-0
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