掌控进化：生命这样被改写
摘要：
进化的力量通过生命的多样性得以展现。2018年诺贝尔化学奖被授予弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和格雷戈里·温特，理由是3人在掌控进化的方式及利用其为人类带来最大福祉方面作出了重要贡献。通过定向进化开发出来的酶如今被用于生产生物燃料、药物和其他事物。同时，利用一种被称为噬菌体展示技术的方法进化出来的抗体，能够对抗自体免疫性疾病并在某些情形下治疗转移性肿瘤。
我们生活在一个有一种强大力量的星球上，这种力量就是进化。自从生命的第一粒种子在距今约37亿年前出现后，地球上几乎每一个裂缝都充满了适应环境的生物，比如能生活在光秃山坡上的地衣、可在温泉中生长的古生菌、可适应干旱沙漠的有鳞爬行动物以及在黑暗的深海中发光的水母。
在学校里，人们在生物学课本上了解到这些生物。现在，让我们带上化学家的眼镜转变一下视角。地球上的生命之所以存在，是因为进化已经解决了许多复杂的化学问题。所有生物都能从它们的环境生态位中提取物质和能量，并利用其构建它们所包含的独特化学创造。这样的案例有无数个。例如，鱼类能在极地海洋中游泳，是因为其血液中的抗冻蛋白；而贻贝能附着在岩石上，是因为它们已经发育出一种水下分子胶。
生命化学特性的卓越之处在于它被“编程”进人类的基因，使其得以继承和发展。基因中的小型随机变化改变了这一化学特性。有时这会带来更加脆弱的生物体，有时则是更强健的生物体。新的化学特性逐渐发展，同时地球上的生命变得日益复杂。
关于这一过程的研究得到迅速发展，其间出现了3位成功掌控进化本身的科学家。2018年诺贝尔化学奖被授予弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和格雷戈里·温特，因为他们通过定向进化彻底改变了化学和新药研发。让我们从酶工程领域的明星——弗朗西丝·阿诺德开始。
2018年诺贝尔化学奖得主利用了进化并在他们的实验室中进一步推进了进化
酶——生命最锐利的化学工具
1979年，作为一名刚毕业的机械和航天工程师，弗朗西丝•阿诺德便有一个清晰的愿景：通过发展新技术造福人类。美国曾决定到2000年使20%的力来自可再生能源，她研究的正是太阳能。然而，在1981年总统大选之后，该行业的前景发生了彻底的变化，所以她转而关注新的DNA技术。正如她自己所说的：“很明显，制作人们日常生活所需要的材料和化学物质的一种全新的方法，将通过重新改写生命代码的能力得到实现。”
不过，她的想法是利用生命的化学工具——酶，而不是用传统化学方法来生产药物、塑料和其他化学品。传统方法通常需要强溶剂、重金属和腐蚀性酸。它们能催化出现在地球有机体中的化学反应。如果学会设计新的酶，她将能从根本上改变化学。
人类想法的限制
最初，和上世纪80年代末的很多研究人员一样，弗朗西丝•阿诺德试图利用一种理性的方法重建酶以赋予其新的属性，但酶是极其复杂的分子。它们由20种不同的基本模块——氨基酸建成。这些模块可以被无限地结合起来。单个酶能包含上千个氨基酸。它们在长链上被连接起来，而长链能折叠形成特定的三维结构。催化特定化学反应所需的环境在这些结构内部得以创建。
即便有了现代知识和计算力，利用逻辑试图阐明这种精细的结构应如何被重新建模从而赋予酶新的属性是一件非常困难的事情。上世纪90年代，感慨于自然界的优越性，弗朗西丝•阿诺德决定放弃这种“在某种程度上有点傲慢的方法”，转而从自然界优化化学性质的自身方法——进化上寻找灵感。
阿诺德开始研究进化
几年来，她一直试图改变一种叫作枯草杆菌蛋白酶（subtilisin）的酶，使其在有机溶剂二甲基甲酰胺（DMF）中起作用，而非在基于水的溶液中催化血液反应。现在，她在这种酶的遗传密码中创造了随机变化——突变，然后将这些突变基因引入细菌，产生了数千种不同的枯草杆菌蛋白酶变体。
接下来的挑战是找出所有这些变体中哪一种在有机溶剂中最为有效。在进化论中，我们说“适者生存”；在定向进化中，这个阶段被称为选择阶段。弗朗西丝·阿诺德利用枯草杆菌蛋白酶分解牛奶蛋白和酪蛋白的事实，选择了一种枯草杆菌蛋白酶变体，可以在含有35% DMF的溶液中最有效地分解酪蛋白。随后，她在这种枯草杆菌蛋白酶中引入了新一轮的随机突变，产生了一种在DMF中更有效的变体。
在第三代枯草杆菌蛋白酶中，她发现了一种新的变体。其在DMF中的效果比原来的酶好256倍。这种酶的变体结合了10种不同的突变，其存在的益处无人可以预知。
有了这些，弗朗西丝•阿诺德展示了允许机会和定向选择而非完全人类理性掌控新酶开发的威力。这是朝人们目前正在见证的革命迈出的第一步，也是最具决定性的一步。下一个重要步骤由在2013年去世的荷兰研究人员、企业家Willem P. C. Stemmer开展。他为酶的定向进化引入了另一个维度：在试管中交配。
酶定向进化的基本原理。经过若干圈的定向进化后，一种酶的效率可能比之前高上千倍。
交配——为了更稳定的进化
自然进化的一个先决条件是来自不同个体的基因通过交配或授粉相混合。然后，有益的特性可以被结合，从而形成更健壮的生物体。同时，较少的功能性基因突变会在代际之间消失。
Willem Stemmer使用的试管相当于交配：DNA改组。1994年，他证明了可以将一个基因的不同版本分割成小块，然后在DNA技术工具的帮助下，将其拼合成一个完整的基因，相当于原始版本的拼接体。
通过若干DNA重组周期，Willem Stemmer改变了一种酶，使其比原来的酶更有效。这表明，将基因配对（研究人员称之为重组）可以让酶更有效地进化。
新酶产生源源不断的生物燃料
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