最新研究：只需几滴血，能提前30年预测阿尔兹海默症

　　最新研究成果：只需几滴血，就能提前30年预测阿尔兹海默症

　　田中耕一 拿了诺贝尔奖 他也从未停止脚步

　　◎闫妍

　　1989年至2019年，平成30年间，日本共有18人获得自然科学系诺贝尔奖，这一现象被称为“诺贝尔热潮”。日本放送协会NHK自2018年末起制作并播出了一系列回顾平成年间重大社会事件的纪录片，其中，作为代表接受访问的是2002年诺贝尔化学奖的获得者——田中耕一。

　　在众多取得卓越成就的获奖者中，田中耕一绝对算得上是最特殊的一位，因为他甚至都算不上是一位科学家。本科学历，沉默寡言，年过四十的普通职员，获奖发明还是源于一次实验失误，就是这么一个其貌不扬的中年大叔，却在获奖后得到了民众前所未有的疯狂追捧和喜爱，被誉为“国民科技偶像”，风头一时无两。

　　“田中耕一是谁？为什么是他呢？”这是当年获奖新闻席卷媒体后，所有人发出的共同疑问，更是田中耕一在获奖后对自己发出的诘问。如今，十六年过去，他终于可以以“遵循本心，坚持到底”坦然回答这个问题。

　　“得奖真的是晴天霹雳，就算是现在也难以置信”

　　“请您多多指教了。”2019年初，田中耕一走进了NHK《平成史独家新闻纪录片》的演播室，他今年60周岁，头发已经花白，举手投足间沉稳而自信，与十六年前首次参加记者见面会时的手足无措对比鲜明。不过，回忆起当年获奖时的盛况，田中耕一还是露出了赧然之色：“得奖真的是晴天霹雳，就算是现在也难以置信。”

　　时间推移回2002年10月9日。对田中耕一来说，这一天本如日常的每一天一般平淡无奇。那天不用加班，下午五点一过，他就准备离开公司了，一边收拾公文包，一边随意地想着“妻子回娘家参加葬礼去了，今晚要不要多放些菜，煮包方便面吃”等等琐事，直到接起了一个从国外打来的电话。

　　田中耕一的英语不好，稀里糊涂地只听懂了诺贝尔、恭喜这几个单词，完全不明白发生了什么，只好先答道“谢谢”。紧接着，办公室里至少有50台以上的电话同时响了起来，那种尖锐的铃声齐鸣吓了他一跳，接起来，全是媒体的采访邀约和同事朋友们的恭贺道喜。

　　田中耕一这才知道，他在1985年发明的“软激光解吸附离子化法”获得了2002年诺贝尔化学奖。当晚9点，在他就职的企业岛津制作所最大的研修室里，田中耕一又稀里糊涂地举行了自己生平第一场记者见面会，他身着洗得发白的蓝色工作服，胡子拉碴，有些局促不安，甚至中途还接了同样慌乱的妻子的一个电话。“就像陷入了一种‘无我的梦境’，虽然回答了一连串的问题，至于是怎么回答的，回答了些什么都已经记不起来了。”

　　从这一天起，田中耕一的生活发生了天翻地覆的改变，他不得不接受一个又一个的采访，到各学会去演讲。这些采访和演讲的影像被电视报纸广播各类媒体传送到了千家万户，人们惊奇地发现，这个诺贝尔奖获得者好像有点不一样。他不像那些高高在上的科学家们总说些让人听不懂的专业词汇，而是真诚却又笨拙，时不时还会闹些小笑话，平易近人得像个邻家大叔。

　　那是日本泡沫经济崩溃后经济持续低迷的时代，默默无闻的中年工薪阶层的壮举在日本国内掀起狂潮。“勤恳工作，埋头苦干原来是会有回报的。”这一认知给愁云惨雾的日本社会打了一剂强心针，田中耕一也一举成了“国民科学家偶像”。走到哪里都有人索要签名，要求合影，无时无刻不沐浴在聚光灯下，所到之处欢声雷动。

　　然而田中耕一自己却越来越不能接受这一现状。因为他的获奖成果，纯属意外。

　　获得诺贝尔化学奖，竟然源于一次实验失败

　　1983年4月，田中耕一从东北大学电子工学专业毕业，面试家电企业失败后，经论文导师介绍，就职于京都的一家专门制造仪器设备的企业岛津制作所下设的中央研究所。

　　与在大学或者科研机构进行自主研究不同，企业的技术开发以市场需求为风向标。当时，“制药公司正在为无法测量药物的分子量而发愁，如果开发出‘分子量测定器’也许会有市场”，企业便指示田中耕一及其所在的研究小组制作可以测量生物高分子的装置，其原理是使高分子离子化，在其基础上进行质量分析。

　　而田中耕一的获奖理由正是在此时发明了在不破坏高分子的基础上实现离子化的“软激光解吸附离子化法”。

　　当时，激光照射是实现高分子离子化的有效手段，但缺点是，激光的照射同时会破坏高分子内部的分子链，使其七零八散，为了削弱激光脉冲对分子本身的冲击，必须要在高分子外面混合一种类似缓冲剂的物质，对分子起保护作用。

　　寻找合适的“缓冲剂”成了研究重点，田中耕一把所有在其他质量分析中使用过的缓冲剂一个不落地彻底搜查过一遍，可仍然无法打开局面，研究就此搁浅。即便如此，他依旧每天坚持实验，至少可以多得到一些有效的数据，就这样重复着枯燥的测定过程。

　　直到1985年的2月，命运的转机发生了。由于缺乏专业知识，田中耕一偶然犯了一个大错误。在对测量的样品进行处理时，他一不留神把甘油酯当作丙酮醇与测定材料金属超细粉末混在了一起。“已经混在一起了要扔只能一起扔，金属超细粉末这么贵，扔了也太浪费了。”这样想着， 田中耕一决定干脆把这个失败之作也放进分析装置测量了一下。为了让误入的甘油酯快一点气化消失，他用激光频繁地对样品进行照射。

　　“做错”“继续用”“激光照射”“盯着观察”，四个巧合就在那一刻接连发生，几分钟后，奇迹发生了，谱峰显示，在不破坏分子量为1300的分子的情况下，分子的离子化实现了。田中不敢相信自己的眼睛，又重复了几遍实验，都可以看到这样的谱峰出现。迄今为止被认定是不可测定的物质，竟然就这么阴差阳错地实现了。原来那个苦苦寻觅的缓冲剂，就是倒错了的甘油酯。

　　接下来，就是顺理成章地沿着甘油酯作为缓冲剂这一方向继续研究。最终，田中小组研制的激光质谱仪，可以在不破坏分子量为35000的蛋白质的情况下，使其离子化，甚至可以测出质量数超过10万的离子。

　　因此，田中耕一无法坦然地接受鲜花与掌声。研究动机是公司委派的任务，研究成果的发现是由于化学专业知识的缺乏，误用了化学试剂，也没有什么天才的直觉，只是因为舍不得扔才会去测量失败的样品。他甚至也无法解释清楚为什么甘油酯就是那个最合适的缓冲剂。

　　“之前的诺贝尔奖得主，至少日本的诺贝尔奖获得者们不是大学的名誉教授就是著名作家，无论哪一位都有极高的社会地位。我只是一名靠工薪吃饭的技术人员，既没有特别聪明的头脑，专业知识也很有限，不过踏踏实实埋头苦干的结果使我遇到了一个机会，一个取得重大发现的机会。”“我没有做什么值得获奖的事。”

　　对此，尽管诺贝尔奖评选委员给出了强有力的回复：“诺贝尔奖是用来奖励那些率先提出改变人类思维方式的原创性成果，你的得奖是慎重、公平公正的决定。”田中耕一依旧无法消除心中的违和感。

　　他苦不堪言，却又无法诉说自己的烦恼，人们热烈地讨论着“工薪族的传奇”，却没人有兴趣听他说说正经的科学话题。连日的采访和演讲令他疲惫不堪。直到当年12月，在斯德哥尔摩召开的诺贝尔奖授奖仪式结束，田中耕一才得以喘一口气。

　　他回到了老家富山县富山市，登上了家附近的一座山头，那里可以一览富山市的风景，从小时候起，每当生活中碰壁，他都会到这里思考人生转换心情，这次也不例外。“我究竟是谁？为什么是我呢？我做了什么了不起的事吗？”微风拂过，田中耕一期待故乡的风景可以给自己一个满意的答案。

　　“几千遍几万遍地重复着这样的工作，我很喜欢”

　　1959年8月3日，田中耕一出生于日本富山县富山市。与繁华的东京大阪相比，面朝日本海、远眺立山的富山市算得上是标准的乡下，民风淳朴，每到冬日便会大雪封路。优美的自然风光令田中自小就对大自然充满了好奇心和亲近感。

　　田中家是普通的个体营业户。父亲田中光利是锉锯的工匠，开着一家销售新木工工具的商店，为了养活一家六口每日默默努力工作。母亲是家庭主妇，也帮助父亲操持店里的杂务，性格十分要强。每逢年末繁忙，小耕一就要与两个哥哥分工，帮忙看店、打扫卫生或整理仓库。在这样环境下成长起来的耕一坚韧不拔，踏实肯干。对于他日后的工作“工程师”而言，这是最为珍贵的品质之一。

　　受父亲工作的影响，田中耕一从小就是个喜欢动手制作各种各样东西的孩子，十岁时就组装了第一台收音机，塑料组合模型更是不知拼装过多少。只要被带进商店，就会倾囊掏出自己的全部零花钱买各种组装材料和工具。

　　而学校老师的教导进一步培养了他的动手能力和独立思考的精神。田中的小学班主任泽柿教诚化学专业出身，经常用一整天教孩子们实验课。田中自那时起就喜欢上了做实验，他观察力惊人，乐于独立思考，“只要自己动过手，实验结果就会立刻出现在自己眼前，没有比这更愉快的事了”。这种喜爱一直持续到了工作中。他不拘泥于标准答案，总是尝试做一些与课本内容不同的实验，自由地发挥着自己的想象力。

　　1978年，田中耕一顺利地通过了东北大学的入学考试。然而幸福却在此刻戛然而止。东北大学要求在入学时必须携带户口本的复印件，以此为契机，田中才知道，原来自己不是父母的亲生孩子，而是父亲哥哥的孩子。这件事给他带来了巨大的冲击，第二年，他因为没有拿到足够的德语学分而留级，性格上也越发不愿与人交流，被同学们冠上了“怪人”的名号。这种“社交恐惧症”直到工作以后才慢慢好转。

　　参加工作后的田中耕一是快乐而满足的。尽管没有被分配到他最想去的医用事业部，但在中央研究所从事的是他最喜欢的实验工作。不仅如此，作为工程师，他还参与了从基础开发到产品实验，甚至销售和组装的全部过程。

　　由于对工作过分投入，田中耕一连升迁也顾不上了。自从从前辈处得知如果进入了管理层，就不能再从事自己喜欢的一线实验工作，他就对晋升失去了积极性。

　　“每天把各种物质混合在一起，准备好待分析的样品后放入仪器里，接通高压电让激光工作起来。记录测定仪的‘示波器’上显示的数据。几千遍几万遍地重复着这样的工作，我很喜欢，乐此不疲。”

　　但获得诺贝尔化学奖之后，已经不可能过与之前相同的生活了，工程师田中耕一摇身一变成了研究所所长、客座教授、荣誉博士。生活离他的初心似乎越来越远。“这些虚名真的是我想要的吗？我真正想做的究竟是什么？”田中扪心自问。

　　答案似乎非常简单。2003年4月后，他决定回到自己真正的战场，最喜爱的地方——实验室，继续生物高分子的研究，这次，要做出让自己也能心服口服的研究成果。彻底远离媒体的喧嚣和大众的过度关注，田中耕一的身影消失在了岛津制作所的实验室中。没想到，这一消失就是十六年。

　　他的坚持，再次引发了奇迹

　　2018年1月31日，著名权威科学杂志《自然》刊登了田中耕一及其团队的研究论文《阿尔兹海默症的高性能血浆β-淀粉样蛋白标志物》，田中才借此重新回到人们的视野，并给世界带来了新的冲击——仅凭几滴血液就能在发病30年前捕捉到阿尔兹海默症的前兆。

　　阿尔兹海默症俗称老年痴呆症，其发病机理至今仍没有完全确定，科学家们还在为各种假说争论不休，治愈更是无从谈起。但田中耕一的研究成果，使得阿尔兹海默症的早期干预成为可能。

　　早在2003年4月，庆祝获得诺贝尔化学奖的演讲会上，田中耕一就曾宣言，今后会把研究重心放在开发有益于人们的便捷又便宜的诊断仪器上，研究把痛苦降到最低点的诊断方法。十六年来，他都致力于研究人体中重要的生物高分子，分析各类糖锁以及与顽疾相关的蛋白质。而通过观察血液中特定蛋白质的数量变化异常，来实现阿尔兹海默症的早期发现，是他的研究课题之一。

　　在医学界中其实早有定论：通过血液检查诊断出阿尔兹海默症是行不通的。与阿尔兹海默症相关的蛋白质被称为β-淀粉样蛋白(amyloid β)，这种蛋白质在脑中堆积，伤害神经细胞，是阿尔兹海默症的病因。但血液中的β-淀粉样蛋白的数量本身会随着当天的身体情况变化而增减，因此无法通过其数量的增加判断是否会发病。

　　研究一开始就进行得相当不顺利，每当参加学术界的各种讨论会和讲座时被问起进展，田中耕一就只能以沉默相对，心中却压力倍增。但“放弃”二字从来都不存在于他的字典里。

　　彼时，作为获得诺贝尔化学奖的奖励，田中耕一在岛津制作所内部拥有了一间属于自己的研究机构——田中耕一纪念质量分析研究所。通过参加各类学会、研讨会，他发掘了20多个才能无处施展的年轻人，雇佣他们到自己的研究所工作。

　　其中，年轻的金子直树被田中任命负责分析与阿尔兹海默症相关的β-淀粉样蛋白。他的工作极其困难。血液中包含一万种以上的蛋白质，光是将其中数量稀少的β-淀粉样蛋白抽取出来就是几乎不可能的。金子在尝试的就是制作使其成为可能的特殊溶液。

　　而田中耕一教导他的方法很简单：在现场埋头苦干，在实验中不断尝试。失败了也无妨，完全没有成功的迹象也好，就是在不断的错误中继续尝试，尽情挑战。

　　同样有些沉默寡言的金子直树从此一头扎进了实验室。每天将大约50种化学物质变换比例调和在一起，试验其与β-淀粉样蛋白的相性。这样的组合尝试进行了几万次。最多的时候，一天持续试验了130次。两年后，命运的女神再次向田中和他的团队露出了微笑。金子终于成功提取出了β-淀粉样蛋白。与此同时提取出的，还有田中也无法识别的副产物，一种未知的蛋白质。

　　年近60的田中耕一亲自带着分析结果找到了日本研究阿尔兹海默症的顶级医疗专家柳泽胜彦，起初，柳泽对于纯属医学外行人的田中十分冷淡，通过β-淀粉样蛋白数量诊断阿尔兹海默症无解一事在他心里早已是定局。但同时，田中团队提取出的未知蛋白质也引起了他极大的兴趣。

　　而事实上，正是这种物质掌握着阿尔兹海默症早期发现的钥匙。柳泽开始调查血液中β-淀粉样蛋白和未知蛋白质的关系。他收集分析了从认知功能正常的人到重度阿尔兹海默症患者——大约60人的血液样本，然后，令人吃惊的结果出现了。

　　认知功能正常的人的血液里，β-淀粉样蛋白比未知蛋白质多，而脑部产生异变的人的血液中，β-淀粉样蛋白比未知蛋白质要少。换言之，血液中的未知蛋白质比β-淀粉样蛋白多的时候，就意味着患阿尔兹海默症的可能性变高。经过检测，通过这种方式，仅凭一滴血的蛋白质检测，就可以在发病30年前诊断出阿尔兹海默症的征兆。

　　这一发现是革命性的，一滴血就足以预测阿尔兹海默症的发生，这意味着人们可以及早地采取护理和预防措施。墨尔本大学的Colin Masters教授预测，“未来五年内，人们可以在55或60岁以后每五年定期接受一次常规检查，来判断自己是否会患阿尔兹海默症。”

　　田中耕一的坚持，再次引发了奇迹。

　　25岁时，他因为误用化学药品，偶然获得了世界最高奖项的肯定。52岁时，他因为坚持自己的研究方向，成功发现了诊断顽疾的未知物质。“失误”“意外”“巧合”“未知”，田中耕一实践先行的研究生涯，好像总与偶然联系在一起，也总有人认为他只是运气好，甚至曾经的田中耕一自己也是这么想的，并为此陷入了长年与自我的斗争。

　　可是幸运只会眷顾有坚韧意志的人，把决定要做的事坚持到底的人。对现实的实验结果与预测结果的不一致，田中耕一的选择从不是退却或放弃，而是多问几个为什么，再尝试一把，再努力再坚持一下。他的发现确实有偶然的因素，但更是坚韧的意志带来的必然结果。

　　现在的田中耕一已经踏上了继续实验的道路，毕竟关于蛋白质的分析还有那么多的未解之谜，让蛋白质疾病检测走进千家万户也依旧任重道远，他最喜爱的依旧是穿着有些老旧的工作服，扎根于实验室中，用自己的双手双眼亲自确认成果。未来的种子已经种下，他要做的，就是遵循本心，一如既往，并为这些种子的开花结果保驾护航。

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